• 狗万客户端AbbVie抗HCV新药ABBV-168三代合成工艺比较

      卤代核苷和卤代核苷酸类分子在药物上有着非常广泛的应用,例如丙型肝炎病毒(HCV)治疗药物索非布韦(sofosbuvir)和癌症治疗药物吉西他滨(gemcitabine)。(图一)其中,索非布韦(sofosbuvir)与ribavirin或ledipasvir的联合疗法为全球近1.5亿慢性HCV患者提供了方便、安全的治疗选择。因此,该类药物的开发意义非常大。

      卤代核苷酸化合物ABBV-168是AbbVie开发的新型抗HCV药物分子,其在体内可以转化成药理活性分子磷酸酯4。目前的开发数据显示了ABBV-168巨大的成药潜力,狗万客户端因此AbbVie将其作为临床候选药物分子正在进行积极开发,其中工艺开发就是重要的工作之一。

      如图三所示,ABBV-168的合成难点主要有两个:其一是不对称卤代反应;其次是选择性糖基化反应。因此,AbbVie对于ABBV-168的工艺开发也主要集中于这两步反应的优化。

      图四是ABBV-168核苷14的初始合成工艺。在该工艺中,研究人员使用D-(+)-核糖酸-GAMMA-内酯9为原料,首先使用TIPS保护醇羟基,以及在碱LHMDS作用下于NFSI发生F代反应得到中间体10;而后在碱LHMDS作用下与NBS发生Br代反应得到中间体11;中间体11在DIBAL-H作用下发生还原反应,并用BzCl对新生成的羟基进行保护得到中间体12;不足的是,在之后的糖基化反应中,狗万客户端研究人员使用Vorbruggen开发的条件,得到的dr值只有9:1,且其中的9份是不需要的异构体,这一步也成为了该工艺最大的不足之处;最后,化合物13脱去Bz及TIPS保护基即得到关键化合物14。

      上述初始合成工艺由于糖基化反应得到的大多是非目标手性的产物,其总产率不到1%,因而仅能满足初期简单活性测试。为了进一步的研究及满足未来市场需求,AbbVie又开发了ABBV-168的二代工艺。

      在ABBV-168的二代工艺中,研究人员首先进行的是糖基供体16的合成。如图五所示,研究人员让化合物10在1,2-二溴四氯乙烷作为Br代试剂的条件下得到化合物11(dr值为9:1);DIBALH还原化合物11中的羰基得到化合物15;然后使用PMBz保护新生成的羟基,TBAF脱去TIPS保护后又用PMBz进行保护即可得到关键中间体16,总产率达88%。狗万客户端

      得到关键中间体16后,通过糖基化反应得到化合物17,然后再氨作用下脱去保护基即得到化合物14,AbbVie的研究人员还成功拿到了化合物14的单晶。

      上述二代工艺虽然较原有工艺在产率等方面有很大优化,但在大规模生产上仍然存在诸多问题,主要有:多步骤需要色谱柱分离;两步需要使用低温试验;使用了大质量TIPS保护基等。因此,研究人员又进一步进行了ABBV-168三代工艺开发。

      与之前不同,在三代工艺中,研究人员使用了醛基化合物19为初始原料,通过Reformatsky反应得到二卤代化合物21;将化合物21转化成醇22后,使用PMBz对醇羟基进行保护,并还原酯羰基得到化合物23;而后用PMBz保护新生成的醇羟基即得到化合物16。

      成功得到化合物16后,研究人员对糖基化关键步骤进行了优化,但遗憾的是,优化最高的收率也仅为50%(图八),虽然有所改进,但仍有巨大改进空间,AbbVie的研究人员表示还会进行进一步开发。

      如图九所示,上述三代工艺得到的关键中间体14与磷酸酯化合物18进行缩合即成功得到目标分子ABBV-168。

      以上对ABBV-168的三代合成工艺进行了总结,总的来说,第三代工艺无需进行色谱柱分离、各步骤立体选择性高、总产率高,这些方面的改进使得其更加适用于工业化大规模生产。不足之处是糖基化反应的产率仍然不高,还需要进一步优化。AbbVie方面指出,三代工艺已经具备ABBV-168公斤级生产潜力,当然,AbbVie并未满足于此,未来还会对工艺进行进一步地优化改进。

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