• 狗万客户端右美托咪定的药效动力学、药代动力

      2-肾上腺素能受体具有较高的选择性,使其具有明显的抗焦虑、镇静和镇痛作用。自1999年右美托咪定在美国注册,只被批准静脉注射(IV)给予重症监护病房(ICU)机械通气成人患者24h的镇静。2008年美国又增加了一项适应证,允许在手术和其他手术之前和(或)期间使用右美托咪定来镇静非插管患者。

      2011年右美托咪定已被欧盟批准用于ICU成人患者的镇静。从全球化角度来看,右美托咪定的适应证存在很大的差异性。与已经使用了几十年的可乐定相比较,右美托咪定对α2-肾上腺素能受体具有较高的选择性(α2∶α1右美托咪定为1620∶1,可乐定为220∶1)。

      与可乐定相比较,右美托咪定是一种更有效果的镇静药物,易于患者治疗,加上其对呼吸系统影响小,使其成为一个很好的替代镇静药物,例如清醒下的开颅术。右美托咪定的主要不良反应是引起血流动力学变化,其中包含高血压和由于突触前后α2-肾上腺素能受体激活导致的血压下降、血管收缩、血管舒张和反射性心动过缓。此外,右美托咪定已被证明可减轻应激反应的发生,从而可在围手术期间产生更为稳定的血流动力学。

      右美托咪定通过结合中枢、外周和自主神经系统中被发现的G-蛋白偶联的α2-肾上腺素能受体,在全身各种器官和血管中发挥重要作用。这些受体有3种亚型,即分别有不同功能和活性的α2A、α2B和α2C。有研究将右美托咪定与可乐定作比照发现,右美托咪定对α2A和α2C受体具有较高的亲和力。

      右美托咪定较强镇静效应的作用部位是蓝斑核,这是由去甲肾上腺素能的神经元超极化所引起的,从而抑制去甲肾上腺素的释放和活性。右美托咪定镇痛作用主要通过α2C和α2A受体介导,是通过抑制损伤性传递物质即P物质和谷氨酸的释放,以及脊髓中间神经元的超极化作用来实现的,这些物质存在于第2层浅层背角的神经元中。右美托咪定低血压和心动过缓是通过激活突触后的α2-肾上腺素能受体从而导致交感神经的分离来实现的。其他作用效应包含减少流涎,促进肾小球滤过,降低眼球压力,从而降低颤抖阈值,抑制肠蠕动,并减少胰腺内活性物质释放。

      右美托咪定广为人知的给药途径是静脉注射,但最近几年里已发现了多种给药途径。右美托咪定血管外给药可以避免静脉注射后的高峰血浆水平。右美托咪定口服用药后,可以观察到药物的首过效应,它的生物利用度为16%。右美托咪定还可以通过鼻腔和口腔中的黏膜来被良好地吸收,这在不合作的儿童和(或)老年患者中可能是有益的。

      右美托咪定在人体内与蛋白质高度结合。有学者用放射性标记的右美托咪定进行上市前研究,结果显示右美托咪定在整个身体内快速而广泛的分布。有学者使用非房室分析,发现右美托咪定在健康志愿者的分布半衰期约为6min,表观分布容积与体重有关,稳态分布容积约为1.31~2.46L/kg(90~194L)。

      在ICU患者中,右美托咪定数值变化很大,有报道显示右美托咪定在ICU患者中的平均体积分布为109~223L。有学者观察到ICU低白蛋白血症患者长期输注右美托咪定后稳态分布容积增加。

      右美托咪定的消除主要是通过肝的生物转化来实现。有研究报道右美托咪定在健康志愿者中半衰期为2.1~3.1h。

      右美托咪定在治疗剂量范围内呈现出剂量依赖性,以往没有文献报道相关的时间依赖性。右美托咪定在清除和分配量方面具有很高的个体差异。低白蛋白血症、终末器官损伤、血流动力学改变和心输出量减少均可能导致右美托咪定在个体间的高度变异性,尤其是在ICU人群中。右美托咪定的药代动力学可能受到种族的影响。狗万客户端

      右美托咪定可以使机体发生较为明显的双相血流动力学反应,即低血浆浓度的低血压反应和高血浆浓度的高血压反应。静脉推注血浆浓度较高(峰值)的右美托咪定可导致人体血压升高伴心率显著下降,并伴随着全身外周血管阻力显著地升高。应用右美托咪定导致起源于血管上的平滑肌α2-肾上腺素能受体激活,引起外周血管的收缩,从而导致高血压的产生;伴随心率快速下降,可能是由于巴氏反射引起的。右美托咪定应用一段时间后,当药物在血浆内浓度开始降低时,外周血管收缩力减弱,因为药物激活了管壁内皮细胞上受体,导致血管舒张,与突触前受体一起抑制儿茶酚胺的释放和增加迷走神经的活性,导致降压。

      右美托咪定可使脑部血流量减少和脑代谢需氧量降低,从而使颅脑内的压力略有下降。狗万客户端右美托咪定通过减少循环和脑儿茶酚胺的释放,具有神经保护作用,且可改善缺血脑组织血液供应。右美托咪定还能降低谷氨酸的水平,从而降低脑损伤,特别是在蛛网膜下腔出血中。

      右美托咪定对人体的自主呼吸功能没有任何的抑制效应,即使在较高的剂量下也不会影响人体的通气和换气功能。它被认为是良好的心血管稳定性镇静药物。

      右美托咪定可激活外周受体抑制应激反应的发生和减少儿茶酚胺的释放。当右美托咪定静脉输注用于短期镇静时,对类固醇的生成没有抑制作用。

      右美托咪定较为常见的不良反应包括低血压、心动过缓、口干舌燥、恶心、呕吐、血氧饱和度降低、肺水肿发生及肺不张等。如果长时间输注右美托咪定还可以导致受体上调,从而产生药物的戒断综合征。右美托咪定突然中止表现为紧张、激动、头痛和高血压危机。对于晚期心脏传导阻滞和心室功能不全患者,不建议使用该药物。

      右美托咪定最初是被美国食品药品管理局(FDA)批准作为ICU患者的镇静药物来应用的,因为其具有清晰的线性药代动力学特征、较短的消除半衰期,并且没有呼吸抑制。右美托咪定模仿正常的睡眠模式,从而保持患者的平静和安静,更有利于合作。右美托咪定与丙泊酚在重症监护中的镇静效果相似,并具有最小的呼吸抑制和维持稳定的血流动力学。临床上低血容量、心室功能降低及传导阻滞程度高患者应谨慎使用右美托咪定。临床可通过降低初始静脉推注剂量减轻右美托咪定不良反应。

      由于右美托咪定起效快和恢复时间快,可单独用于各种微创手术的镇静。对需要监测麻醉的“合作镇静”并且没有呼吸抑制的各种程序来说,镇静类药物和镇痛类药物的组合是安全的选择。阿替美唑可以作为右美托咪定拮抗药物。因此,右美托咪定的镇静作用很容易被滴定并且可以被逆转。

      4.3.1预备药:在诊治实践中,鼻内途径是最常用的右美托咪定血管外给药途径。对于儿科患者,右美托咪定术前用药可产生较好的镇静作用。有研究在正常志愿者鼻内给予右美托咪定84μg,有2~3min的滞后时刻发生,在给药后38min达到最大的血浆浓度,生物利用度为82%。另一项研究中,有学者对健康志愿者和儿童鼻内应用右美托咪定1~4μg/kg,发现可以产生显著的镇静效应,起效时间为15~45min,观察1~2h,耐受性良好。此外,有研究发现鼻内应用1~2μg/kg右美托咪定可减弱插管引起的应激反应。还有研究发现术前鼻内应用右美托咪定可降低喉罩插入或气管插管所需的七氟醚的最小肺泡浓度。

      与或相比,右美托咪定鼻内用药的缺点是起效相对较慢。有学者比较了右美托咪定静脉注射1μg/kg和鼻内应用1μg/kg的起效时间,结果发现分别为15~20min和30~45min。临床现需要进一步研究右美托咪定在老年受试者中的有效性、安全性和耐受性,以及最佳用药时机和给药方案。

      4.3.2手术中用药:右美托咪定心血管效应及可以保持不变血流动力学特征使其可应用于手术中。右美托咪定可增强静脉和吸入物效果,并有阿片类药物部分效应,从而可降低所需其他药物的剂量。右美托咪定还可以降低人体所需的氧气,并有助于预防术中心肌缺血。右美托咪定可以降低吸入物和肌肉松弛药物的需求量,这个可能是由于其可使肌肉松弛药物的药代动力学发生变化导致的。右美托咪定对交感型神经元的效应,使其成为各种围术期人为控制性降低血压用药的良好选择,从而最大限度地减少了出血量,为脊柱手术、鼻内窥镜手术和鼻窦手术等提供了最佳条件。

      4.3.3术后辅助和镇痛:右美托咪定因没有呼吸抑制作用,可以在拔除气管导管过程中继续静脉输注小剂量,从而保持镇静作用,有助于缓解部分患者拔管应激反应和出现谵妄。右美托咪定选择性阻断α2A-肾上腺素能受体,可以提供良好的术后镇痛和减少阿片类药物的需求。有研究证明右美托咪定可以减少手术后恶心和呕吐的发生情况,有助于减轻手术后寒战的发生,减少术后的氧代谢需求,这对心脏病患者非常有帮助。

      当右美托咪定用于分娩镇痛的时候,由于右美托咪定较高的亲脂性,使其大部分保留在胎盘的组织中,导致向胎儿转移的部分减少,从而降低胎儿心动过缓的可能性;且用于分娩镇痛时,还可以产生良好抗焦虑作用,稳定血流动力学,同时还能够刺激子宫收缩。

      由于右美托咪定对脂肪有较高的亲和力,使其在神经系统组织里可以迅速地分布。右美托咪定硬膜外用药作为佐剂与局部物联合可以延长人体感觉和运动阻滞时间,具有突出的术后镇痛效应。右美托咪定硬膜外用药与静吸复合麻醉联合,可以降低围术期对其他物的需求,改善患者的氧合情况,延长患者术后持续镇痛效应时间。右美托咪定鞘内应用可以增加局部的感觉阻滞时间,发生较好的运动行为阻滞,使术后镇痛效应时间得以拉长,从而降低对局部的所需剂量。然而,长时间的运动阻滞可能不适合进行门诊手术。以往大部分研究报道右美托咪定鞘内注射用药都没有指出有任何神经功能缺陷,但是在动物试验中已经发现白质中的少突胶质细胞发生了脱髓鞘的现象,表明硬膜外应用右美托咪定可能对脊髓鞘膜有害,需要进一步的临床和动物实验来确定其在鞘内注射的疗效及安全问题。

      右美托咪定临床应用脑血流动力学平稳,使其在脑神经外科手术中起到了重要作用,有助于使患者平静和舒适,容易进行神经认知和神经运动检查,如苏醒状态下的开颅手术、术中影像和立体定向干预等程序中所需的检查。

      因右美托咪定对交感神经系统的效应使其早已应用于血管和心脏手术,其可有效维持心肌供氧和需求比例,故围手术期缺血的机会较小。有研究表明,通过减少肺血管阻力,降低肺动脉压力和肺毛细血管楔压,右美托咪定可以广泛应用于合并肺动脉高压的二尖瓣置换手术。

      有动物研究发现,右美托咪定有显著的利尿作用,原理是其抑制了血管加压素在集合管中的作用,并且还发现右美托咪定可通过保护皮质血流来减弱放射性造影剂肾病。近来还有研究发现右美托咪定可以有效地控制室上性和交界性快速性心律失常。

      右美托咪定代谢主要经肝脏进行,肾功能损伤的情况下不会影响到药物的药代动力学。然而,肾病患者应用右美托咪定的镇静作用持续时间较长。

      右美托咪定代谢主要在肝脏中进行,所以其在肝病患者中药物代谢能力下降,而且未结合的药物系数较高。有研究报道右美托咪定在健康受试者中的平均半衰期为2.5h,在轻度、中度和重度肝损伤患者的平均半衰期分别延长至3.9、5.4和7.4h。因此,总的来说,肝脏受损患者应该减少右美托咪定术中给药剂量。

      尽管右美托咪定在儿童中的应用没有被批准,但近年其相关文献报道数量增加。2013年更新的儿科药理学部分指出术后ICU患儿(1个月~17岁)右美托咪定在使用24h内安全有效。有文献报道在1个月以上的儿童中,右美托咪定表现出与成人相似的疗效水平,并且具有相当好的耐受性。年龄2个月~6岁的儿童与年龄相对较大儿童和成人相比,右美托咪定血浆清除率稍高,2个月~6岁儿童血浆清除率为每小时0.8~1.2L/kg,而年龄相对较大儿童和成人血浆清除率为每小时0.6~0.7L/kg。

      新生儿是一个特殊人群,肝代谢不成熟影响药物药代动力学。新生儿身体成分、脂肪分布和较低蛋白质和白蛋白水平可能形成较大药物分布量和增加消除半衰期。此外,新生儿未成熟血脑屏障可能导致更高脑脊液浓度,增加镇静和镇痛作用。右美托咪定对新生儿大多数不良反应与交感神经作用有关,并且在新生儿中呈现出剂量依赖性和可预测性。新生儿的体温调节主要依赖于血管收缩和脂解产生的非颤抖性生热。由于这些机制都受到药物的影响,故新生儿药物应用容易受低温影响。

      在老年人群中,右美托咪定的镇静效果更为明显。与年轻患者(45~64岁)相比,较低剂量的右美托咪定便可为老年患者(65~78岁)提供足够镇静。有研究报道,在分别接受0.5μg/kg和1μg/kg剂量的右美托咪定老年患者(年龄>65岁)中46%和60%发生过度镇静作用。

      将右美托咪定和丙泊酚应用于ICU患者镇静时效果相同,呼吸抑制发生率较低,且血流动力学参数稳定。右美托咪定与镇静类药物和阿片类药物相比,在麻醉监护过程中更有效。在儿科右美托咪定剂量1g/kg的预先鼻内给药与口服镇静类药物比较,在提供镇静方面更有效。在鼓室成形术中,右美托咪定产生的控制性降压效果要比其他药物效果好很多,这表明了右美托咪定在减少组织黏膜出血方面有同样的效果,不良反应小,恢复情况良好。

      右美托咪定作为硬膜外局部的佐剂,可降低知觉和运动阻滞的发生,产生良好术后镇痛效果,减少对局部的需求。最近,有学者比较右美托咪定2种不同给药剂量(0.5g/kg和1g/kg)抑制插管时血压和心率的变化情况,结果表明较高剂量更有效。

      一项随机试验探讨右美托咪定对接受骨科手术的老年人(年龄>65岁)的镇静效果,结果发现,与安慰剂组比较,接受右美托咪定组出现镇静状态更为常见,右美托咪定可作为全静脉麻醉或七氟醚麻醉的辅助治疗。

      与或相比,右美托咪定鼻内应用的缺点是起效相对较慢。有学者比较了静脉注射1μg/kg和鼻内应用1μg/kg右美托咪定时的起效时间分别为15~20和30~45min。现临床需要进一步研究老年受试者应用右美托咪定的有效性、安全性、耐受性,以及有关的最佳给药时机和给药方案。

      7项随机对照试验的meta分析结果显示阿片类药物和右美托咪定联合用于术后患者自控镇痛系统安全有效,与单用阿片类药物相比较,术后疼痛强度评分较低,术后恶心和呕吐发生率较低,且吗啡等消耗较低,患者满意度较高。

      α2-肾上腺素能受体激动剂常被用作延长脊髓或外周阻滞时间的佐剂。有学者研究发现右美托咪定静脉注射与局部麻醉有协同作用,它能使神经阻滞的持续时间延长17%~34%,并且将首次镇痛请求的时间延长至少53%。最近Peng等采用随机对照试验比较右美托咪定神经周围应用、静脉注射和安慰剂3组作为肌间沟神经丛阻滞术的佐剂镇痛效果,结果显示神经周围应用、静脉注射和安慰剂组的镇痛时间分别为10.9、9.8和6.7h,说明静脉和神经外用药可延长肌间沟神经丛阻滞的镇痛,但不延长运动的阻滞。虽然右美托咪定确切的作用机制尚不清楚,但是这些作用被认为部分通过局部神经机制发生,感觉C纤维超极化延长,延长程度较轻的肌肉A纤维对蓝斑的直接中心效应似乎也起作用。

      右美托咪定受体存在于多种器官,如肝、肺、肾和脑中。有动物性实验显示,右美托咪定似乎可减弱肾脏炎症反应和缺血再灌注损伤。另外,有文献已经描述了右美托咪定神经和心脏保护性质,分析其可能的机制包括促存活激酶激活、炎症反应调节以及内皮型一氧化氮合酶激活。动物实验发现右美托咪定可能对其他药物引起的神经性细胞元凋亡具有一定的保护性作用。这与经常被应用的药物形成了对比,这些药物会导致新生动物的神经发育异常。这些神经保护特性被认为起源于大脑儿茶酚胺和谷氨酸释放减少以及凋亡调节蛋白的调节。

      关于右美托咪定使用的2个主要限制是长期效果和血流动力学不良反应,但是这些不良反应的快速逆转有利于它的临床实践和广泛使用。选择性α2-肾上腺素能受体拮抗剂阿替美唑可有效地逆转右美托咪定对血流动力学的影响。静脉注射15~150μg/kg阿替美唑后,右美托咪定引起的不良反应会迅速地被逆转;静脉注射150μg/kg阿替美唑也会逆转右美托咪定的镇静作用。然而,现阿替美唑仅用于兽药,并且不被批准应用于人类。

      右美托咪定是一种有效且安全的药物,常用于ICU和(或)在程序镇静期间需要镇静的患者,其药代动力学和药效动力学特性已经被广泛研究。右美托咪定清除主要在肝脏进行,因此在肝损伤患者体内的药代动力学与正常人不同,在选择给药方案时应予以考虑。从以往报道的右美托咪定药代动力学研究中来看,目前根据体重来调整剂量仅适用于非肥胖患者。对于肥胖患者,其他身体尺寸描述指标(例如无脂肪质量)可能更合适用于调整右美托咪定的剂量。有些患者指标(如血浆白蛋白水平、心输出量和年龄)对右美托咪定剂量的影响尚未有足够的证据来验证。

      此外,由于新生儿和儿童肝脏器官不成熟,现缺乏彻底验证的基于年龄的右美托咪定给药方案。尽管右美托咪定许多效应已被充分地描述,但是目前还没有定量药代动力学和药效动力学模型可以帮助描述观察到的效应变异性。右美托咪定单独使用时对呼吸的抑制是不太可能的。然而,当右美托咪定与其他镇静剂或催眠药合用时,呼吸抑制的风险增加,需要持续的呼吸监测。右美托咪定当与一些药物合用时,可以减少这些药物的使用量,这种节省效应被作为新的治疗方式进行研究,但仍需要更多的研究来更好地表明其基本机制。

      综上所述,右美托咪定是一种很有应用前景的药物,由于其在临床中广泛应用,狗万客户端,新用途逐渐被发现,但仍有许多方面需要试验研究来进行验证,以为临床用药提供参考。

      来源:汤龙信,丁璐,张在旺.右美托咪定的药效动力学、药代动力学及临床应用研究进展[J].临床误诊误治,2018,31(11):111-116.

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